Что такое – неподтвержденные методы клеточной терапии? Позиция ИКT по этому вопросу.

ИТК одобряет и поддерживает позицию Европейского агентства лекарственных средств в плане применения неподтвержденных методов клеточной терапии. Пациенты, которым необходима экспериментальная терапия, должны обращать большее внимание на предлагаемые некоторыми субъектами (преимущественно заграничными) клеточные терапии. В то же время, ИТК заверяет, что реализуемая в ИТК программа экспериментального лечения базируется на научных данных, одобрена независимыми биоэтическими комиссиями, a применяемый у пациентов лекарственный препарат удовлетворяет строгие требования по производству и выпуску в оборот.

Комитет по передовой терапии (анг. Committee for Advanced Therapies, CAT), действующий при Европейском агентстве лекарственных средств (анг. European Medicines Agency, EMA) опубликовал 28 апреля с.г. позицию по применению неподтвержденных методов клеточной терапии (unproven cell-based therapy)[1]. Позиция CAT – это ответ людям, фирмам и больницам, которые продвигают неподтвержденные методы клеточной терапии в лечении широкого диапазона болезней, в том числе онкологических, сердечно-сосудистых, аутистического спектра, церебрального паралича, мышечной дистрофии и болезней, ведущих к утрате зрения. EMA обращает внимание, что применение неподтвержденных и не урегулированных методов клеточной терапии может создавать серьезную угрозу для пациентов, принося немного пользы или вообще не принося никакой пользы.

Клеточная терапия определяется как процедуры с использованием клеток пациента или донора, которые не используются для той же основной функции или подверглись значительным манипуляциям. Поэтому такие терапии регулируются в ЕС как лекарственные средства. CAT подчеркивает: для того, чтобы пациенты могли в полном объеме использовать обещания терапии на базе клеток, следует хорошо запланировать клинические исследования в области безопасности и эффективности терапий на базе клеток. Клинические исследования защищают также безопасность, достоинство и права пациентов, информируют о потенциальной пользе и риске лечения. Их можно также использовать для поддержки авторизации в ЕС, что в результате принесет пользу большему числу пациентов. При проверке данных клинических исследований лекарств, базирующихся на клетках, CAT проверяет также, достаточным ли образом контролируется качество этих продуктов. После утверждения продуктов в ЕС, EMA и национальные органы по лекарственным средствам постоянно мониторят их безопасность и делятся информацией, чтобы дать им возможность быстро принимать решения на уровне ЕС для защиты здоровья пациента. И хотя позиция EMA, в общем-то, правильная, четко не прописано, что это такое – неподтвержденные методы клеточной терапии, поэтому столь важно шире представить эту тему, чтобы правильно понять этот термин.

Не каждая незарегистрированная терапия является недопущенной

Позиция, представленная EMA, вписывается в более широку струю дискуссии на тему обоснованности экспериментальных методов клеточной терапии. Ранее подобную позицию опубликовало американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (анг. Food and Drug Administration, FDA),[2] которое напомнило, что экспериментальные методы клеточной терапии, хоть и незарегистрированные, должны находиться под надзором (требования FDA аналогичны евросоюзным положениям). Деление методов клеточной терапии на четыре дорожки доступа (зарегистрированные методы терапии, клинические исследования, экспериментальные терапии и неподтвержденные терапии) было представлено на страницах журнала The Lancet в 2018 г.[3] Еще раньше – уже 2015 г. – позицию по вопросу лечения стволовыми клетками занял The National Stem Cell Foundation of Australia, который, публикуя The Australian Stem Cell Handbook[4], разделил лечение стволовыми клетками на две категории – экспериментальное лечение (experimental stem cell treatments) и неподтвержденное лечение (unproven stem cell treatments). К первой категории, кроме клинических исследований, отнесены процедуры, названные медицинскими инновациями (medical innovations), состоящие в контролируемом применении экспериментальной терапии. Различия между неподтвержденными и экспериментальными терапиями сведены в таблице ниже.

 Экспериментальные терапии  Неподтвержденные терапии
  • Научное обоснование эксперимента базируется на рациональных основаниях (данных литературы). Доказательства безопасности и эффективности были получены по ходу доклинических исследований на животных моделях.
  • План лечения получил внешнюю оценку
  • Возможность извлечения пользы индивидиуальным пациентом.
  • Предлагаются пациентам врачами-специалистами или центрами в ситуации, когда нет иной доступной альтернативы лечения
  • Проводятся опытными специалистами в данной отрасли медицины, в исследовательских центрах
  • Требуется Форма сознательного согласия пациента
  • Пациент подвергается длительному наблюдению
  • Ведущий врач и центр берут на себя полную ответственность за внедренную терапию.
  • Эффекты лечения публикуются в форме научных статей с рецензией.
  • Отсутствие научного обоснования, поскольку нет доказательств касательно безопасности и эффективности, полученных по ходу доклинических исследований на животных моделях.
  • План лечения не получил внешней оценки (например, Биоэтической комиссии)
  • Выгоду получает только организация, взимающая оплату; выгода для пациента вызывает сомнения.
  • Предлагается непосредственно пациентам, которые сами оценивают доступность альтернативных методов лечения (не обращаются за консультацией к специалистам)
  • Предлагаются путем прямого маркетинга (например, в Интернете)
  • Их могут предлагать врачи – не специалисты в данной отрасли медицины
  • Могут проводиться центрами с сомнительным опытом лечения стволовыми клетками
  • Форма сознательного согласия пациента не требуется
  • Долгосрочная опека ограничена или отсутствует
  • Ответственность за терапию неясна
  • Эффекты лечения описываются как высказывания пациентов и размещаются только на веб-сайте клиники.

Как следует из этого сопоставления, терапия, которую предлагает Институт клеточной терапии, имеет все признаки медицинской инновации, охарактеризованной The National Stem Cell Foundation of Australia. Поэтому ИТК – как центр, проводящий лечебные медицинские эксперименты под контролем согласно национальным и европейским положениям – с огромным удовлетворением отметил позицию EMA, несмотря на некоторые недоговоренности в этом документе, что вполне понятно, учитывая его лаконичный и официальный характер.

Клеточная терапия, применяемая в ИТК, это не неподтвержденная, а экспериментальная терапия

Приведенные позиции затрагивают серьезную проблему терапий, которые не раз применяются с нарушением основных прав пациента и без соблюдения принципов этики. Они касаются также важного вопроса производства продукта в неподходящих условиях, что может вести к существенным нежелательным последствиям. Терапии, которые применяет ИТК, носят характер лечебного медицинского эксперимента (ЛМЭ), целью которого является достижение прямой пользы для здоровья лица, проходящего лечение, путем внедрения врачом новых или только частично испытанных методов диагностики, лечения или профилактики. Лечебный медицинский эксперимент проводится с применением лекарственного препарата передовой терапии (анг. Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP), состоящего из мезенхимальных клеток, получаемых из желе Уортона – специфической ткани, окружающей пуповинные кровеносные сосуды. Продукт производится по индивидуальному заказу врача для конкретного пациента под контролем Главного фармацевтического инспектората. Идея экспериментальной терапии вписывается в призвание врача, а именно стремление помочь страждающему пациенту. В ситуациях отсутствия соответствующих инструментов, технологий или лекарств, либо существенных побочных эффектов при стандартном лечении, либо возможного негативного влияния одной терапии на другую в случае диагнозирования нескольких болезней, лечащий врач, действуя в рамках польского законодательства, имеет право использовать средства, эффективность которых не была еще полностью доказана. Он должен, однако, сопоставить пользу с риском, что подлежит биоэтической оценке. В Польше такое действие регулирует Закон о профессиях врача и стоматолога от 5 декабря 1996 года, и оно обязательно должно получить оценку соответствующих биоэтических комиссий. Также законодательство Европейского Союза в Регламенте (ЕС) № 1394/2007 Европейского Парламента и Совета по вопросу лекарственных препаратов передовой терапии указывает на такую возможность по отношению к продуктам ATMP, как на так называемые больничные исключения (hospital exemption, HE). ЛМЭ не является законным конструктом, заменяющим клинические исследования, он дополняет их, а его цель – благо индивидуального пациента, а не благо науки или широкой популяции пациентов с таким же диагнозом. В ЛМЭ, в отличие от клинического исследования, пациенту гарантируется получение активного вещества, a решение о квалификации к терапии зависит исключительно от клинического состояния пациента, а не от необходимости получения гомогенной группы больных, которая будет позже предметом статистического анализа. Таким образом, клиническое исследование не является альтернативой для лечебного медицинского эксперимента, поскольку его целью не является лечение пациента; цели клинического исследования часто расходятся, а даже противоречат благу пациента. На проблему, что клинические исследования неправильно считаются опционом терапии, обратили внимание уже более 30 лет назад, в 1987 г.[5]

Каждый раз перед началом лечебного медицинского эксперимента Институт обращается за консультацией в соответствующую Биоэтическую комиссию, представляя на рассмотрение соответствующую заявку. Представленная этой комиссии документация содержит детальную информацию на тему запланированного лечебного медицинского эксперимента, в частности: четко определенная цель эксперимента, актуальное состояние знаний с обоснованием и ссылкой на доказательства, касающиеся подтверждения безопасности и эффективности применения стволовых клеток в доклинических исследованиях на животных моделях, детальный план проведения терапии, a также данные заявителя и лиц, отвечающих за лечебный эксперимент – лечащего врача и сотрудничающего с ним коллектива.

После рассмотрения всех за и против Биоэтическая комиссия, в состав которой входят врачи и этики либо представители Церкви, дает заключение по предлагаемой клеточной терапии, проведение которой планируется в Институте. Кроме того, Биоэтической комиссии предоставляются также такие документы, как: Информация для пациента и Форма сознательного согласия пациента. Первый документ словами, понятными пациенту, точно и ясно дает информацию на тему лечебного медицинского эксперимента, т.е. принципы и цель терапии, происхождение клеток, ход введения, потенциальная польза и побочные действия, права пациента и информация на тему надзора над терапией. Мы информируем пациентов об ожиданиях, что применение мезенхимальных стволовых клеток даст положительные клинические эффекты в форме замедления развития процесса болезни. Мы представляем предпосылки, свидетельствующие о том, что предлагаемая терапия может быть более эффективной, чем прежде примененная, поскольку использует свойства, которыми обладают мезенхимальные стволовые клетки. Однако мы подчеркиваем, что болезнь, с которой борется пациент, неизлечима, а применяемая терапия носит экспериментальный характер и мы не можем гарантировать никакой пользы (как не гарантируют ее также производители зарегистрированных лекарств). Информируем также пациентов о возможности появления и виде нежелательных последствий, связанных с терапией. Второй документ – Форма сознательного согласия пациента – содержит информацию относительно цели исследования, порядка и условий его проведения, ожидаемой пользы, риска и неудобств, с ним связанных, а также возможности отказа от участия в эксперименте. Документ содержит также информацию, что согласно актуальному состоянию медицинских знаний, лечебный медицинский эксперимент, которому собирается подвергнуться пациент, может привести только к улучшению комфорта жизни, но не излечению от болезни. Пациента также информируют, что поскольку это экспериментальная процедура – возможно, положительного эффекта лечения не будет. Пациент получает также информацию о том, что он имеет право отозвать ранее данное согласие на участие в любой момент, и что такое решение никоим образом не повлияет на его дальнейшее лечение и уход за ним. Перед подписанием документа пациент получает время на размышления и возможное обсуждение содержания документа с близкими и независимыми консультантами. Форма сознательного согласия приведена в соответствие с указаниями, разработанными the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), которые призваны помочь в обеспечении доступа пациентам к соответствующей информации на тему терапии с использованием стволовых клеток [6]. Терапия осуществляется с использованием лекарственного препарата передовой терапии (анг. Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP), содержащего мезенхимальные стволовые клетки из желе Уортона, ткани, присутствующей в пуповине. Пуповину получают во время родов от здоровых доноров, после предварительного проведения медицинского интервью с матерью донора, исследования крови матери донора и получения письменного согласия матери на отбор ткани пуповины, а также отказа от прав на биологический материал. Поставщиком клеток, применяемых в терапии, является «Wytwórnia Farmaceutyczna Polskiego Banku Komórek Macierzystych» (Фармацевтическая фабрика Польского банка стволовых клеток), которая имеет соответствующие согласия и разрешения от Главного фармацевтического инспектората на производство лекарственного препарата. Препарат производится согласно Надлежащей производственной практике (анг. Good Manufacturing Practice, GMP) и индивидуально для каждого пациента по заказу врача из Медицинской группы Института. Медицинскую группу Института клеточной терапии создают специалисты с клиническим опытом, полученным, в частности, на кафедре нейрологии и нейрохирургии факультета медицинских наук Варминско-Мазурского университета в г. Ольштын, которые специализируются на тех областях медицины, в которых Институт занимается терапией. Институт клеточной терапии в рамках своей деятельности реализует не только действия, связанные с введением клеток и наблюдением над пациентом. Институт внедрил программу оценки результатов лечения, включающую длительный мониторонг состояния здоровья и качества жизни пациентов как по ходу введения клеток, так и по окончании терапии. Мы мониторим жизнедеятельность больных в сфере выполнения ролей и качества жизни. Контакт с пациентами коллектив Института устанавливает еще до начала терапии и удерживает его по ходу терапии, а также как минимум в течение 18 месяцев после ее завершения. Таким образом, срок наблюдения пациентов в Институте – это как минимум два года, что необходимо для получения как можно более полной картины пациента, подвергнувшегося терапии. Столь длительное наблюдение позволяет также поддержать пациента и его опекунов, а также дать дополнительную медицинскую опеку. Именно поэтому в Институте работают, кроме врачей – специалистов разных областей – также клинический психолог, физиотерапевт и нейрологопед, которые активно участвуют в поддержке пациента по ходу терапии и по ее окончании. Это необходимо, учитывая сложность нейродегенеративных болезней. Ранее полученные медицинские данные позволили подтвердить безопасность реализуемой терапии MSC. Этот факт был описан в подготовленной коллективом исследователей цитируемой научной публикации на страницах Neural Regeneration Research – влиятельного и рецензируемого международного журнала.[7]В данный момент мы заканчиваем работу над научной публикацией, подводящей итоги наблюдения пациентов с SLA (боковым амиотрофическим склерозом).

Практические указания для пациентов

Вышеприведенные аргументы явно свидетельствуют о том, что лечебные медицинские эксперименты, проводимые Институтом клеточной терапии, однозначно относятся к выше упомянутым экспериментальным терапиям и не должны ошибочно отождествляться с недопущенными терапиями. Не следует также приписывать высоких стандартов, действующих в ИКТ, заграничными клиникам. Пациенты должны осознавать фундаментальные различия между терапией под надзором, что действует в ИТК, и подозрительными терапиями, которые предлагаются за границей, в частности, странах, на которые не распространяется европейская юрисдикция. Стоит учесть описанные выше вопросы при выборе клиники, в которой намереваются пройти клеточную терапию. Европейское агентство лекарственных средств, как и его аналоги на других континентах, обоснованно придерживаются мнения по вопросу клеточных терапий, не подтвержденных научными данными, а особенно таких, которые проводятся без должного надзора, с использованием лекарственных средств неизвестного происхождения, произведенных в условиях, не имеющих ничего общего с принципами GMP. Выражая свою позицию, оно утверждает в завершение, что пациенты, которые планируют клеточную терапию, должны прежде всего полагаться на мнение своих врачей и от них получить информацию о пользе и риске, связанных с лечением, не забывая проверить, получили ли эти терапии одобрение в компетентных органах, а если да – каким образом.

[1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdf

[2] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-biologics-center-director-peter-marks-md-phd-fdas

[3] Cossu G, et al. Lancet Commision: Stem cells and regenerative medicine. Lancet 2018;391(10123),883-910.

[4] https://www.stemcellfoundation.net.au/australian_stem_cell_handbook

[5] Appelbaum PS, et al. False Hopes and Best Data: Consent toResearch and the Therapeutic Misconception. Hastings Center Report 1987;17(2):20-24.

[6] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2748479

[7] http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374%3Byear%3D2019%3Bvolume%3D14%3Bissue%3D2%3Bspage%3D313%3Bepage%3D318%3Baulast%3DBarczewska%3Btype%3D0;utm_source=TrendMD;utm_medium=cpc;utm_campaign=Neural_Regeneration_Research_TrendMD_0