Was sind so genannte unbewiesene zelluläre Therapien? Stellungnahme des ITK zu dieser Angelegenheit.

Das ITK akzeptiert und unterstützt die Position der Europäischen Arzneimittelagentur im Zusammenhang mit der Anwendung der unbewiesenen zellulären Therapien. Patienten, die eine experimentelle Therapie benötigen, sollten den von einigen (hauptsächlich ausländischen) Entitäten angebotenen zellulären Therapien mehr Aufmerksamkeit schenken. Gleichzeitig stellt ITK sicher, dass das experimentelle Behandlungsprogramm des ITK auf wissenschaftlichen Daten beruht, von unabhängigen Bioethikkommissionen genehmigt wurde und dass das bei Patienten verwendete Arzneimittel strenge Anforderungen an die Herstellung und die Marktzulassung erfüllt.

Der Ausschuss für neuartige Therapien (Committee for Advanced Therapies, CAT) derEuropäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) veröffentlichte am 28. April dieses Jahres ein Positionspapier über die Anwendung der unbewiesenen zellulären Therapien (unproven cell-based therapy)[1]. Die CAT-Position ist die Antwort für Einzelpersonen, Unternehmen und Krankenhäuser, die unerprobte zelluläre Therapien bei einer Vielzahl von Krankheiten fördern, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das Autismus-Spektrum, Zerebralparese, Muskeldystrophie und Krankheiten, die zu Sehkraftverlust führen. Die EMA stellt fest, dass der Einsatz von ungetesteten und unregulierten zellulären Therapien ein ernsthaftes Risiko für Patientendarstellen kann, weil sie davon wenig oder gar nicht profitieren.

Zelluläre Therapien sind als Behandlungen, bei denen Zellen eines Patienten oder Spenders verwendet werden, die nicht für die gleiche Grundfunktion eingesetzt oder erheblich manipuliert wurden, definiert. Aus diesem Grund werden solche Therapien in der EU als Arzneimittel reguliert. CAT betont, dass gut konzipierte klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit zellbasierter Therapien notwendig sind, damit die Patienten in vollem Umfang von dem Versprechen zellbasierter Therapien profitieren können. Klinische Studien schützen auch die Sicherheit, Würde und Rechte der Patienten und informieren sie über die potenziellen Vorteile und Risiken der Behandlung. Sie können auch verwendet werden, um die Zulassung in der EU zu unterstützen, was letztlich mehr Patienten zugutekommen wird. Bei der Auswertung von Daten aus klinischen Studien mit zellbasierten Medikamenten, prüft CAT auch, ob die Qualität dieser Produkte angemessen kontrolliert wird. Sobald die Produkte in der EU zugelassen sind, überwachen die EMA und die nationalen Arzneimittelbehörden kontinuierlich ihre Sicherheit und tauschen Informationen aus, um schnelle Entscheidungen auf EU-Ebene zum Schutz der Patientengesundheit treffen zu können. Die ansonsten korrekte Stellungnahme der EMA gibt nicht genau an, was unbewiesene zelluläre Therapien sind, daher ist es wichtig, dieses Thema breiter darzustellen, um den Begriff richtig zu verstehen.

Nicht jede nicht registrierte Therapie ist nicht erlaubt

Die von der EMA vertretene Position ist Teil einer breiteren Diskussion über die Stichhaltigkeit der experimentellen zellulären Therapien. Zuvor wurde eine ähnliche Position von der amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (Food and Drug Administration, FDA)[2] veröffentlicht, die daran erinnerte, dass experimentelle zelluläre Therapien zwar nicht registriert sind, aber überwacht werden sollten (die Anforderungen der FDA sind analog zu den EU-Vorschriften). Die Aufteilung der zellulären Therapien in vier Zugangswege (registrierte Therapien, klinische Studien, experimentelle Therapien und unbewiesene Therapien), wurde im Jahr 2018 im Magazin The Lancet vorgestellt.[3] Noch früher, im Jahr 2015, nahm die National Stem Cell Foundation of Australia eine Position zur Stammzellenbehandlung ein, die mit der Veröffentlichung des Australian Stem Cell Handbook[4]die Stammzellenbehandlung in zwei Kategorien unterteilte - experimentelle Stammzellenbehandlungen (experimental stem cell treatments) und unbewiesene Stammzellenbehandlungen (unproven stem cell treatments). In die erste Kategorie wurden, abgesehen von klinischen Studien, Verfahren eingestuft, die als medizinische Innovationen (medical innovations) bezeichnet werden und aus der kontrollierten Anwendung einer experimentellen Therapie bestehen. Die Unterschiede zwischen unbewiesenen und experimentellen Therapien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

 Experimentelle Therapien  Unbewiesene Therapien
  • Die wissenschaftliche Rechtfertigung des Experiments beruht auf rationalen Gründen (Literaturdaten). Der Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit wurde in präklinischen Tests an Tiermodellen erbracht.
  • Der Behandlungsplan wurde einer externen Evaluation unterzogen
  • Es ist möglich, dass einzelne Patienten profitieren können.
  • Den Patienten von Fachärzten oder Zentren angeboten, wen keine andere alternative Behandlung verfügbar ist
  • Durchgeführt vor erfahrenen Fachärzten, in erfahrenen Zentren
  • Erforderliche Einwilligung nach Aufklärung des Patienten
  • Der Patient steht unter Langzeitbeobachtung
  • Der behandelnde Arzt und das Zentrum übernehmen die volle Verantwortung für die Therapie.
  • Die Auswirkungen der Behandlung werden als wissenschaftliche Artikel mit Peer-Review veröffentlicht.
  • Es gibt keine wissenschaftliche Rechtfertigung, da es keine Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit gibt, die in präklinischen Studien an Tiermodellen gewonnen wurden.
  • Der Behandlungsplan wurde nicht einer externen Stellungnahme (z.B. einer Bioethikkommission) vorgelegt
  • Der Nutzen ist ausschließlich für die Gebühren erhebende Einrichtung bestimmt; der Nutzen für den Patienten ist zweifelhaft.
  • Wird den Patienten, die die Verfügbarkeit alternativer Behandlungsmethoden selbst einschätzen (die keine Spezialisten konsultieren),direkt angeboten,
  • Angeboten durch Direktmarketing (z.B. über Internet)
  • Sie können von Ärzten die keine Fachärzte auf dem bestimmten Gebiet sind, angeboten werden
  • Sie können von Zentren mit zweifelhafter Erfahrung in der Stammzellenbehandlung durchgeführt werden
  • Einwilligung nach Aufklärung des Patienten ist nicht erforderlich
  • Begrenzte oder keine Langzeitpflege
  • Die Verantwortung für die Therapie ist unklar
  • Die Auswirkungen der Behandlung werden als Aussagen des Patienten beschrieben, die nur auf der Website der Klinik veröffentlicht werden.

Wie aus der obigen Liste ersichtlich ist, weist die vom Institut für Zelltherapie durchgeführte Therapie alle Merkmale medizinischer Innovation auf, die durch die National Stem Cell Foundation of Australia gekennzeichnet ist. Aus diesem Grund hat das ITK als Zentrum für kontrollierte Durchführung medizinischer Experimente in Übereinstimmung mit den nationalen und europäischen Vorschriften mit großer Genugtuung zur Kenntnis genommen, dass die EMA trotz einiger Unklarheiten in dem Dokument das Wort ergriffen hat, was angesichts seines lakonischen, offiziellen Charakters verständlich ist.

Zellulären Therapien, die am ITK verabreicht werden, sind keine unbewiesene, sondern eine experimentelle Therapie.

Die oben genannten Positionen werfen ein erhebliches Problem der Therapien auf, die oft unter Verletzung der Grundrechte der Patienten und ohne ethische Grundsätze durchgeführt werden. Sie berühren auch die wichtige Frage der Herstellung des Produkts unter ungeeigneten Bedingungen, was zu erheblichen unerwünschten Ereignissen führen kann. Die vom ITK durchgeführten Therapien sind medizinische Behandlungsexperimente (MBE), deren Ziel es ist, durch die Einführung neuer oder nur teilweise erprobter diagnostischer, therapeutischer oder vorbeugender Methoden, einen direkten Nutzen für die Gesundheit der behandelten Person zu erzielen. Das medizinische Behandlungsexperiment wird mit einemArzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP) durchgeführt, das aus mesenchymalen Zellen besteht, die aus der Wharton-Sulze gewonnen werden - einem spezifischen Gewebe, das die Nabelschnurblutgefäße umgibt. Das Produkt wird auf individuelle Bestellung eines Arztes für einen bestimmten Patienten unter Kontrolle des Pharmazeutisches Hauptinspektors hergestellt. Die Idee der experimentellen Therapien stimmt mit der Berufung eines Arztes, dem leidenden Patienten zu helfen überein. In Situationen, in denen es an geeigneten Instrumenten, Technologien oder Medikamenten mangelt oder in denen bei der Diagnose mehrerer Krankheiten erhebliche Nebenwirkungen als Folge einer Standardbehandlung oder eine mögliche negative Auswirkung einer Therapie auf eine andere besteht, ist der behandelnde Arzt im Rahmen des polnischen Rechts berechtigt, auf Maßnahmen zurückzugreifen, deren Wirksamkeit nicht vollständig nachgewiesen ist. Sie muss jedoch das Gleichgewicht von Nutzen und Risiko berücksichtigen, die einer bioethischen Bewertung unterzogen wird. In Polen wird diese Tätigkeit durch das Gesetz über die Berufe des Arztes und des Zahnarztes vom 5. Dezember 1996 geregelt und unterliegt der Stellungnahme der zuständigen Bioethikkommissionen. Auch die Gesetzgebung der Europäischen Union in der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates über Arzneimittel für neuartige Therapien weist diese Möglichkeit für ATMP-Produkte als so genannteKrankenhaus Freistellung (hospital exemption, HE) aus. MBE ist kein juristisches Konstrukt, das die klinische Forschung ersetzt, sondern ergänzt, und ihr Zweck ist auf das Wohl des einzelnen Patienten ausgerichtet, nicht auf das Wohl der Wissenschaft oder des allgemeinen Patientenkreises mit der gleichen Diagnose. Bei der MBE wird dem Patienten, anders als bei einer klinischen Studie, garantiert, dass er den Wirkstoff erhält, und die Entscheidung, sich für eine Therapie zu qualifizieren, hängt ausschließlich vom klinischen Zustand des Patienten ab und nicht von der Notwendigkeit, eine homogene Gruppe von Patienten zu erzielen, die einer anschließenden statistischen Analyse unterzogen wird. Eine klinischee Untersuchung ist daher keine Alternative zu einem medizinischen Behandlungsexperiment, da ihr Zweck nicht in der Behandlung des Patienten besteht; die Ziele einer klinischen Untersuchung sind oft divergent, oder sogar dem Wohl des Patienten zuwider. Auf das Problem, klinische Forschung fälschlicherweise als therapeutische Option zu betrachten, wurde bereits vor über 30 Jahren, im Jahr 1987, aufmerksam gemacht.[5]

Jedes Mal vor Beginn eines medizinisch-therapeutischen Experiments holt das Institut die Stellungnahme der zuständigen Bioethikkommission ein und legt einen geeigneten Vorschlag zur Beratung vor. Die Dokumentation, die diesem Ausschuss vorgelegt wird, muss Einzelheiten des geplanten medizinisch-therapeutischen Versuchs enthalten, darunter: ein klar definiertes Ziel des Experiments, den Stand der Technik mit Begründung und Bezugnahme auf Belege für die Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeit der Verwendung von Stammzellen in vorklinischen Studien an Tiermodellen, einen detaillierten Plan für die Durchführung der Therapie, sowie Einzelheiten über den Antragsteller und die für den therapeutischen Versuch verantwortlichen Personen, den verantwortlichen Praktiker und das mit ihm arbeitende Team.

Nach Abwägung aller Vor- und Nachteile nimmt die Bioethikkommission - bestehend aus Ärzten und Ethikern, bzw. Vertretern der Kirche - Stellung zu der vorgeschlagenen Zelltherapie, die für das Institut geplant ist. Darüber hinaus sind werden solche Dokumente der Bioethikkommission vorgelegt: Patienteninformation und Formular der Einwilligung nach Aufklärung Das erste Dokument enthält in einer für den Patienten verständlichen Weise genaue und transparente Informationen über das medizinische, therapeutische Experiment, d.h. die Annahmen und den Zweck der Therapie, die Herkunft der Zellen, den Verlauf der Verabreichung, mögliche Vorteile und Nebenwirkungen, die Rechte des Patienten und Informationen über die Überwachung der Therapie. Wir informieren die Patienten darüber, dass wir erwarten, dass die Verwendung von mesenchymalen Stammzellen klinisch positive Effekte in Form einer Verlangsamung des Krankheitsentwicklung haben wird. Wir stellen Voraussetzungen vor, die darauf hindeuten, dass die vorgeschlagene Therapie aufgrund der Eigenschaften der mesenchymalen Stammzellen eine höhere Wirksamkeit haben könnte, als die bisher angewandte. Wir betonen jedoch, dass die Krankheit, mit der der Patient kämpft, eine unheilbare Krankheit bleibt und dass die angewandte Therapie eine experimentelle Therapie ist und wir keinen Nutzen garantieren können (ebenso wenig Nutzen können die Hersteller von registrierten Medikamenten garantieren). Wir informieren die Patienten auch über die Möglichkeit und die Art der mit der Therapie verbundenen unerwünschten Ereignisse. Das zweite Dokument - Formular der Einwilligung nach Aufklärung - enthält Informationen über den Zweck der Studie, die Art und Weise und die Bedingungen ihrer Durchführung, die erhofften Vorteile, die Risiken und Unannehmlichkeiten im Zusammenhang mit der Studie und die Möglichkeit, von dem Experiment zurückzutreten. Das Dokument enthält auch die Information, dass nach dem derzeitigen Stand des medizinischen Wissens - ein medizinisches Behandlungsexperiment, dem sich ein Patient zu unterziehen beabsichtigt, seinen Lebenskomfort nur verbessern kann, aber nicht die Krankheit heilen kann. Der Patient wird auch darüber informiert, dass aufgrund des experimentellen Verfahrens möglicherweise keine positive therapeutische Wirkung vorliegt.. Der Patient ist auch über das Recht informiert, seine vorherige Zustimmung zur Teilnahme jederzeit zurückziehen zu können und keinen Einfluss auf seine weitere Behandlung und Betreuung zu nehmen. Vor der Unterzeichnung des Dokuments hat der Patient Zeit, über den Inhalt des Dokuments nachzudenken und ihn möglicherweise mit seinen Angehörigen und unabhängigen Beratern zu besprechen. Das Formular der Einwilligung nach Aufklärung wurde an die Richtlinien angepasst, die von der Internationalen Gesellschaft für Stammzellenforschung (International Society for Stem Cell Research, ISSCR) entwickelt wurden, um Patienten den Zugang zu relevanten Informationen zur Stammzellentherapie zu erleichtern[6]. Die Therapie wird mit einem Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP) durchgeführt, das mesenchymale Stammzellen enthält, die aus der Wharton-Sulze, einem in der Nabelschnur vorhandenen Gewebe, gewonnen werden. Die Nabelschnur wir während der Geburt von gesunden Spendern gewonnen, was bei der Untersuchung der Krankengeschichte mit der Mutter des Spenders, Bluttests der Mutter des Spenders und Einholung der schriftlichen Zustimmung der Mutter zur Entnahme von Nabelschnurgewebe und dem Verzicht auf Rechte an diesem biologischen Material vorausgegangen wird. Der Lieferant der in der Therapie verwendeten Zellen ist die Pharmazeutische Produktionsstätte von Polski Bank Komórek Macierzystych, die über die entsprechenden Genehmigungen und Erlaubnisse des Pharmazeutischen Hauptinspektors zur Herstellung des Arzneimittels verfügt. Das Produkt wird in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) und individuell für jeden Patienten auf Anfrage eines Arztes aus dem Ärzteteam des Instituts hergestellt. Das Ärzteteam des Instituts für Zelltherapie besteht aus Fachärzten mit klinischer Erfahrung, die unter anderem in der Abteilung für Neurologie und Neurochirurgie, der Fakultät für Medizinische Wissenschaften der Universität Ermland-Masuren in Olsztyn, gesammelt wurden und Spezialisten auf den Gebieten der Medizin sind, auf denen das Institut Therapien durchführt. Im Rahmen seiner Aktivitäten führt das Institut für Zelltherapie nicht nur zellulären Therapien und klinische Beobachtung durch. Das Institut hat ein Programm zur Bewertung der Behandlungsergebnisse eingeführt, das eine langfristige Überwachung der Gesundheit und Lebensqualität der Patienten, sowohl während den zellulären Therapien, als auch nach der Therapie, umfasst. Wir überwachen die Funktionsfähigkeit der Patienten in Bezug auf Leistung und Lebensqualität. Das Team des Instituts nimmt Kontakt mit den Patienten vor der Therapie auf und hält ihn für die Dauer der Therapie und mindestens 18 Monate nach Abschluss der Therapie aufrecht. Der Beobachtungszeitraum der Patienten am Institut umfasst daher mindestens zwei Jahre, was notwendig ist, um ein vollständiges Bild des Patienten unter Therapie zu erhalten. Eine solch lange Beobachtung ermöglicht auch die Unterstützung von Patienten und ihren Betreuern und eine zusätzliche medizinische Versorgung. Aus diesem Grund beschäftigt das Institut, neben Fachärzten verschiedener Fachrichtungen, einen klinischen Psychologen, Physiotherapeuten und Neurologen, die sich aktiv an der Betreuung des Patienten während und nach der Therapie beteiligen. Dies ist aufgrund der Komplexität der neurodegenerativen Erkrankungen notwendig. Die bisher vorgelegten medizinischen Daten haben die Sicherheit der MSC-Therapie bestätigt. Diese Tatsache wurde in der zitierten wissenschaftlichen Publikation in der Neural Regeneration Research - einer international angesehenen und von Fachleuten begutachteten Zeitschrift - beschrieben, die vom Forschungsteam erstellt wurde.[7]Wir beenden derzeit die Arbeit an einer wissenschaftlichen Publikation, die Beobachtungen von SLA-Patienten zusammenfasst.

Praktische Tipps für Patienten

Die obigen Argumente zeigen deutlich, dass die vom Institut für Zelltherapien durchgeführten medizinisch-therapeutischen Experimente eindeutig zu den oben erwähnten experimentellen Therapien gehören und nicht fälschlicherweise mit nicht zugelassenen Therapien gleichgesetzt werden sollten. Auch sollten die hohen Standards des ITK nicht ausländischen Kliniken zugeschrieben werden. Patienten sollten sich der grundlegenden Unterschiede zwischen den vom ITK verwendeten, überwachten Therapien und verdächtigen Therapien, die im Ausland, insbesondere in Ländern außerhalb der europäischen Gerichtsbarkeit, angeboten werden, bewusst sein und die oben beschriebenen Punkte bei der Wahl der Klinik, in der sie sich einer Zelltherapie unterziehen wollen, berücksichtigen. Die Europäische Arzneimittelagentur nimmt - wie ihre Pendants auf anderen Kontinenten - zu Recht Stellung zu zellulären Therapien, die nicht wissenschaftlich erwiesen sind, insbesondere zu solchen, die ohne angemessene Überwachung unter Verwendung von Arzneimitteln unbekannter Herkunft und unter Bedingungen durchgeführt werden, die nichts mit den Grundsätzen der GMP zu tun haben. Schließlich heißt es, dass Patienten, die eine zelluläre Therapie in Erwägung ziehen, sich in erster Linie auf die Meinung ihres Arztes verlassen und von ihm Informationen über Nutzen und Risiken der vorgeschlagenen Behandlung einholen sollten, ohne dabei zu vergessen zu überprüfen, ob und wie diese Therapien von den zuständigen Behörden genehmigt wurden.

[1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdf

[2] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-biologics-center-director-peter-marks-md-phd-fdas

[3] Cossu G, et al. Lancet Commision: Stem cells and regenerative medicine. Lancet 2018;391(10123),883-910.

[4] https://www.stemcellfoundation.net.au/australian_stem_cell_handbook

[5] Appelbaum PS, et al. False Hopes and Best Data: Consent toResearch and the Therapeutic Misconception. Hastings Center Report 1987;17(2):20-24.

[6] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2748479

[7] http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374%3Byear%3D2019%3Bvolume%3D14%3Bissue%3D2%3Bspage%3D313%3Bepage%3D318%3Baulast%3DBarczewska%3Btype%3D0;utm_source=TrendMD;utm_medium=cpc;utm_campaign=Neural_Regeneration_Research_TrendMD_0