Czym są tzw. niepotwierdzone terapie komórkowe? Stanowisko ITK w tej sprawie.

ITK akceptuje i popiera stanowisko Europejskiej Agencji Leków w kontekście stosowania niepotwierdzonych terapii komórkowych. Pacjenci potrzebujący terapii eksperymentalnej powinni zwracać większą uwagę na oferowane przez niektóre podmioty (głównie zagraniczne) terapie komórkowe. ITK zapewnia jednocześnie, że prowadzony w ITK program leczenia eksperymentalnego ma oparcie w danych naukowych, został zaakceptowany przez niezależne komisje bioetyczne, a stosowany u pacjentów produkt leczniczy spełnia rygorystyczne wymogi w zakresie wytwarzania i dopuszczenia do obrotu.

Komitet ds. Terapii Zaawansowanych (ang. Committee for Advanced Therapies, CAT) działający przy Europejskiej Agencji Leków (ang. European Medicines Agency, EMA) opublikował 28 kwietnia b.r. stanowisko dotyczące stosowania niepotwierdzonych terapii komórkowych (unprovencell-basedtherapy)[1]. Stanowisko CAT jest odpowiedzią dla osób, firm i szpitali promujących niesprawdzone terapie komórkowe w szerokim zakresie chorób, w tym nowotworowych, sercowo-naczyniowych, spektrum autyzmu, porażenia mózgowego, dystrofii mięśniowych i chorób prowadzących do utraty wzroku. EMA zwraca uwagę, że stosowanie niesprawdzonych i nieregulowanych terapii komórkowych może stanowić poważne zagrożenie dla pacjentów, przynosząc im niewielkie korzyści lub ich brak.

Terapie komórkowe są zdefiniowane jako zabiegi z wykorzystaniem komórek od pacjenta lub dawcy, które nie są wykorzystywane do tej samej podstawowej funkcji lub podlegały znaczącym manipulacjom. Z tego powodu takie terapie są regulowane w UE jako produkty lecznicze. CAT podkreśla, że ​​aby pacjenci mogli skorzystać w pełni z obietnicy terapii opartych na komórkach, niezbędne są dobrze zaprojektowane badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii opartych na komórkach. Badania kliniczne chronią także bezpieczeństwo, godność i prawa pacjentów, informują ich o potencjalnych korzyściach i ryzyku leczenia. Mogą też być wykorzystane do wsparcia autoryzacji w UE, co ostatecznie przyniesie korzyści większej liczbie pacjentów. Oceniając dane z badań klinicznych leków opartych na komórkach CAT sprawdza również, czy jakość tych produktów jest odpowiednio kontrolowana. Po zatwierdzeniu produktów w UE, EMA i krajowe organy ds. leków stale monitorują ich bezpieczeństwo i dzielą się informacjami, aby umożliwić im szybkie podejmowanie decyzji na szczeblu UE w celu ochrony zdrowia pacjenta.W słusznym skądinąd stanowisku EMA nie wskazano dokładnie, czym są niepotwierdzone terapie komórkowe, dlatego istotne jest szersze przedstawienie tego zagadnienia, aby właściwie rozumieć ten termin.

Nie każda terapia niezarejestrowana jest niedopuszczona

Stanowisko przedstawione przez EMA wpisuje się w szerszy nurt dyskusji dotyczący zasadności eksperymentalnych terapii komórkowych. Wcześniej podobne stanowisko  opublikowała amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA),[2] która przypomniała, że eksperymentalne terapie komórkowe, chociaż niezarejestrowane, powinny być nadzorowane (wymagania FDA są analogiczne do przepisów unijnych). Podział terapii komórkowych na cztery ścieżki dostępu (terapie zarejestrowane, badania kliniczne, terapie eksperymentalne oraz terapie niepotwierdzone) został przedstawiony na łamach czasopisma The Lancet w 2018 r.[3] Jeszcze wcześniej, bo już w 2015 r. stanowisko w sprawie leczenia komórkami macierzystymi zajęła The NationalStem Cell Foundation of Australia, która publikując The Australian Stem Cell Handbook[4] podzieliła leczenie komórkami macierzystymi na dwie kategorie –leczenie eksperymentalne (experimental stem cell treatments) oraz niepotwierdzone (unproven stemcell treatments). Do pierwszej kategorii, oprócz badań klinicznych, zaklasyfikowano procedury nazwane  innowacjami medycznymi (medical innovations) polegającymi na kontrolowanym stosowaniu terapii eksperymentalnej. Różnice pomiędzy terapiami niepotwierdzonymi a eksperymentalnymi zestawiono w poniższej tabeli.

Terapie eksperymentalne

Terapie niepotwierdzone

  • Uzasadnienie naukowe eksperymentu jest oparte   na racjonalnych podstawach (danych literaturowych). Dowody dotyczące   bezpieczeństwa i skuteczności uzyskano w trakcie badań przedklinicznych na   modelach zwierzęcych.
  • Plan leczenia został poddany ocenie zewnętrznej
  • Możliwość odniesienia korzyści dla   indywidualnego pacjenta.
  • Oferowane pacjentom przez lekarzy specjalistów   lub ośrodki w sytuacji, gdy nie ma innej, dostępnej alternatywy leczenia
  • Prowadzone przed doświadczonych specjalistów w   danej dziedzinie medycyny, w doświadczonych ośrodkach
  • Wymagany Formularz Świadomej Zgody Pacjenta
  • Pacjent jest poddawany długotrwałej obserwacji
  • Lekarz prowadzący oraz ośrodek przyjmują na   siebie pełną odpowiedzialność za prowadzoną terapię.
  • Efekty leczenia są publikowane jako   recenzowane artykuły naukowe.
  • Brak uzasadnienia naukowego, ponieważ brak   dowodów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności uzyskanych w trakcie badań   przedklinicznych na modelach zwierzęcych.
  • Plan leczenia nie został poddany zewnętrznej   opinii (np. Komisji Bioetycznej)
  • Korzyść odnosi wyłącznie instytucja pobierająca   opłaty; korzyść dla pacjenta jest wątpliwa.
  • Oferowany bezpośrednio pacjentom, którzy sami oceniają dostępność   alternatywnych metod leczenia (nie zasięgają opinii specjalistów)
  • Oferowane przez marketing bezpośredni(np.   przez Internet)
  • Mogą być oferowane przez lekarzy, którzy nie   są specjalistami w danej dziedzinie medycyny
  • Mogą być wykonywane przez ośrodki o wątpliwym   doświadczeniu w leczeniu komórkami macierzystymi
  • Formularz Świadomej Zgody Pacjenta nie jest wymagany
  • Ograniczona opieka długoterminowa lub jej brak
  • Odpowiedzialność za terapię jest niejasna
  • Efekty leczenia są opisywane jako wypowiedzi   pacjentów zamieszczane wyłącznie na stronie internetowej kliniki.

Jak wynika z powyższego zestawienia, terapia prowadzona przez Instytut Terapii Komórkowych posiada wszystkie cechy innowacji medycznej scharakteryzowanej przez The National Stem Cell Foundation of Australia. Z tego względu ITK – jako ośrodek prowadzący medyczne eksperymenty lecznicze kontrolowany sposób,  zgodny z przepisami krajowymi i europejskimi – z wielką satysfakcją odnotował zabranie głosu przez EMA, pomimo pewnych niejasności występujących w tym dokumencie, co jest zrozumiałe z uwagi na jego lakoniczny, urzędowy charakter.

Terapie komórkowe podawane w ITK nie są terapią niepotwierdzoną, lecz eksperymentalną

Przytoczone stanowiska poruszają istotny problem terapii prowadzonych niejednokrotnie z naruszeniem podstawowych praw pacjenta oraz brakiem przestrzegania zasad etycznych. Dotykają również istotnej kwestii wytwarzania produktu w nieodpowiednich warunkach, co może prowadzić do istotnych zdarzeń niepożądanych.Terapie prowadzone przez ITK mają charakter medycznego eksperymentu leczniczego (MEL), którego celem jest osiągnięcie bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej poprzez wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych. Medyczny eksperyment leczniczy prowadzony jest z zastosowaniem produktu leczniczego terapii zaawansowanej  (ang. Advanced Therapy Medicinal Product,  ATMP) złożonego z komórek mezenchymalnych pozyskiwanych z galarety Whartona – specyficznej tkanki, która otacza pępowinowe naczynia krwionośne. Produkt wytwarzany jest na indywidualne zamówienie lekarza dla konkretnego pacjenta pod kontrolą Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego. Idea terapii eksperymentalnych wpisuje się w powołanie lekarza, jakim jest niesienie pomocy cierpiącemu pacjentowi. W sytuacjach braku odpowiednich narzędzi, technologii czy leków, bądź istotnych skutków ubocznych w wyniku leczenia standardowego lub możliwego negatywnego wpływu jednej terapii na inną w przypadku zdiagnozowania kilku chorób, lekarz prowadzący pacjenta, działając w ramach polskiego prawa, jest uprawniony do sięgania po środki, których skuteczność nie została w pełni dowiedziona. Musi jednak rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, co podlega ocenie bioetycznej. W Polsce takie działanie uregulowane jest w Ustawie o zawodach lekarza i lekarza dentysty z dnia 5 grudnia 1996 roku, i podlega opiniowaniu stosownych Komisji Bioetycznych. Również ustawodawstwo Unii Europejskiej w Rozporządzeniu (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej wskazuje taką możliwość w odniesieniu do produktów ATMP, jako tzw. wyłączenia szpitalne (hospital exemption, HE). MEL nie jest konstruktem prawnym zastępującym badania kliniczne, ale uzupełniającym je, a jego cel jest nakierowany na dobro indywidualnego pacjenta, nie zaś dobro nauki ani szerokiej populacji chorych z takim samym rozpoznaniem.W MEL, w przeciwieństwie do badania klinicznego, pacjent ma gwarancję otrzymania substancji aktywnej, a decyzja o zakwalifikowaniu do terapii jest zależna wyłączne od stanu klinicznego pacjenta, nie zaś na konieczności uzyskania homogennej grupy chorych, która będzie przedmiotem późniejszej analizy statystycznej. Badanie kliniczne nie jest więc alternatywą dla medycznego eksperymentu leczniczego, ponieważ jego celem nie jest leczenie pacjenta; cele badania klinicznego są często rozbieżne, a nawet sprzeczne z dobrem pacjenta. Uwagę  na problem niesłusznego uważania badań klinicznych za opcję terapeutyczną zwrócono już ponad 30 lat temu, w 1987 r.[5]

Każdorazowo przed rozpoczęciem medycznego eksperymentu leczniczego Instytut zwraca się po opinię do właściwej Komisji Bioetycznej, przedkładając pod obrady odpowiedni wniosek. Przedstawiona tej komisji dokumentacja zawiera szczegółowe informacje dotyczące planowanego medycznego eksperymentu leczniczego, m. in.: jasno sprecyzowany cel eksperymentu, aktualny stan wiedzy wraz z uzasadnieniem i odniesieniem do dowodów dotyczących potwierdzenia  bezpieczeństwa i skuteczności stosowania komórek macierzystych w badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych, szczegółowy plan prowadzenia terapii, a także dane wnioskodawcy oraz osób odpowiedzialnych za eksperyment leczniczy – lekarza prowadzącego oraz współpracujący z nim zespół.

Po rozważeniu wszelkich za i przeciw Komisja Bioetyczna –w której skład wchodzą lekarze oraz etycy lub przedstawiciele Kościoła – opiniuje proponowaną terapię komórkową planowaną do przeprowadzenie w Instytucie.Ponadto do Komisji Bioetycznej są przedkładane także takie dokumenty jak: Informacja dla Pacjenta oraz Formularz Świadomej Zgody Pacjenta.Pierwszy dokument w sposób zrozumiały dla pacjenta, dokładny oraz przejrzysty przedstawia informacje nt. medycznego eksperymentu leczniczego, tj. założenia i cel terapii, pochodzenie komórek, przebieg podania, potencjalne korzyści i działania niepożądane, prawa pacjenta i informacje na temat nadzoru nad terapią. Informujemy pacjentów, że oczekujemy, iż zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych będzie miało klinicznie pozytywne efekty w postaci spowolnienia rozwoju procesu chorobowego. Przedstawiamy przesłanki wskazujące, że proponowana terapia może mieć wyższą skuteczność od dotychczas stosowanych ze względu na cechy, które posiadają mezenchymalne komórki macierzyste.Podkreślamy jednak, że choroba, z którą zmaga się pacjent, pozostaje chorobą nieuleczalną, a stosowana terapia ma charakter eksperymentalny i żadnych korzyści nie możemy zagwarantować (podobnie nie gwarantują ich również producenci leków zarejestrowanych). Informujemy także pacjentów o możliwości wystąpienia i rodzaju zdarzeń niepożądanych związanych z terapią. Drugi dokument – Formularz Świadomej Zgody Pacjenta – zawiera informacje dotyczące celu badania, sposobu i warunków jego przeprowadzenia, spodziewanych korzyści, ryzyka i niedogodności z nim związanych oraz możliwości odstąpienia od udziału w eksperymencie. Dokument zawiera także informację,  że – zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej – medyczny eksperyment leczniczy, któremu pacjent zamierza się poddać, może spowodować jedynie poprawę komfortu życia, a nie wyleczenie choroby. Pacjent jest także informowany o tym, że ze względu na postępowanie eksperymentalne możliwy jest brak pozytywnego efektu leczniczego. Pacjentowi zostaje również przekazana informacja o prawie do wycofania uprzednio udzielonej zgody na udział w dowolnym momencie i braku jakiegokolwiek wpływu podjęcia takiej decyzji na jego dalsze leczenie i opiekę. Przed podpisaniem dokumentu pacjent ma czas na przemyślenie i ewentualne omówienie treści dokumentu z osobami najbliższymi i niezależnymi doradcami.Formularz Świadomej Zgody został dostosowany do wytycznych opracowanych przez the International Society for Stem Cell Research (ISSCR), które mają pomóc w zapewnieniu pacjentom dostępu do odpowiednich informacji w zakresie terapii z wykorzystaniem komórek macierzystych[6]. Terapia prowadzona jest z wykorzystaniem  produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ang.Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP) zawierającego mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące z galarety Whartona, tkanki obecnej w sznurze pępowinowym. Sznur pępowinowy pozyskiwany jest podczas porodu od zdrowych dawców po przeprowadzeniu wcześniej wywiadu medycznego z matką dawcy, badań krwi matki dawcy i uzyskaniu pisemnej zgody matki dotyczącej pobrania tkanki sznura pępowinowego i zrzeczenia się praw do tego materiału biologicznego. Dostawcą komórek stosowanych w terapii jest Wytwórnia Farmaceutyczna Polskiego Banku Komórek Macierzystych, które posiada stosowne zgody i zezwolenia Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego na wytwarzanie produktu leczniczego. Produkt wytwarzany jest zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice, GMP) oraz indywidualnie dla każdego pacjenta na zamówienie lekarza z Zespołu Medycznego Instytutu.Zespół Medyczny Instytutu Terapii Komórkowych tworzą specjaliści  z doświadczeniem klinicznym zdobytym m.in. w Katedrze Neurologii i Neurochirurgii Wydziału Nauk Medycznych Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, którzy są specjalistami w tych obszarach medycyny, w których Instytut prowadzi terapie.Instytut Terapii Komórkowych w ramach swojej działalności przeprowadza nie tylko działania związane z podawaniem komórek i obserwację kliniczną. Instytut wdrożył program oceny wyników leczenia obejmujący długotrwałe monitorowanie stanu zdrowia i jakości życia pacjentów zarówno w trakcie podań komórek, jak i po zakończeniu terapii. Monitorujemy funkcjonowanie chorych w zakresie wykonywania ról i jakości życia. Kontakt z pacjentami zespół Instytutu rozpoczyna jeszcze przed terapią i utrzymuje przez czas jej trwania oraz co najmniej przez 18 miesięcy po jej zakończeniu. Okres obserwacji pacjentów w Instytucie obejmuje więc min. dwa lata, co jest niezbędne dla uzyskania możliwie pełnego obrazu pacjenta poddanego terapii. Tak długa obserwacja pozwala również na wsparcie pacjentów i ich opiekunów oraz dodatkową opiekę medyczną. Z tego powodu Instytut zatrudnia,oprócz lekarzy specjalistów z różnych dziedzin, również psychologa klinicznego, fizjoterapeutę i neurologopedę, którzy biorą aktywny udział we wsparciu pacjenta w czasie terapii oraz po jej zakończeniu. Jest to niezbędne ze względu na złożoność chorób neurodegeneracyjnych. Dotychczasowe dane medyczne pozwoliły na potwierdzenie bezpieczeństwa prowadzonej terapii MSC. Fakt ten został opisany w przygotowanej przez zespół badaczy, cytowanej publikacji naukowej na łamach NeuralRegenerationResearch – impaktowanego i recenzowanego międzynarodowego czasopisma.[7] Aktualnie kończymy prace nad publikacją naukową podsumowującą obserwacje chorych na SLA.

Praktyczne wskazówki dla pacjentów

Powyższe argumenty wyraźnie wskazują, że medyczne eksperymenty lecznicze prowadzone przez Instytut Terapii Komórkowych jednoznacznie zaliczają się do przytoczonych powyżej terapii eksperymentalnych i nie powinny być błędnie utożsamiane z terapiami niedopuszczonymi. Nie należy również przypisywać wysokich standardów obowiązujących w ITK klinikom zagranicznym. Pacjenci powinni być świadomi fundamentalnych różnic pomiędzy nadzorowanymi terapiami stosowanymi przez ITK a podejrzanymi terapiami oferowanymi za granicą, w szczególności w krajach niepodlegających jurysdykcji europejskiej i brać pod uwagę opisane powyżej kwestie przy wyborze kliniki, w której zamierzają się poddać terapii komórkowej.Europejska Agencja Leków, podobnie jak jej odpowiedniki na innych kontynentach słusznie zajmują stanowisko ws. terapii komórkowych niepotwierdzonych danymi naukowymi, zwłaszcza prowadzonymi bez odpowiedniego nadzoru, przy użyciu produktów leczniczych niewiadomego pochodzenia i wytwarzanych w warunkach niemających nic wspólnego z zasadami GMP. W swoim stanowisku stwierdza na koniec, że pacjenci, którzy rozważają poddanie się terapiom komórkowym powinni przede wszystkim polegać na opinii swoich lekarzy i od nich uzyskiwać informacje na temat korzyści i ryzyka związanych z proponowanym leczeniem, nie zapominając o sprawdzaniu, czy i w jaki sposób te terapie zostały zatwierdzone przez odpowiednie urzędy.

[1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdf

[2] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-biologics-center-director-peter-marks-md-phd-fdas

[3] Cossu G, et al. Lancet Commision: Stem cells and regenerative medicine. Lancet 2018;391(10123),883-910.

[4] https://www.stemcellfoundation.net.au/australian_stem_cell_handbook

[5] Appelbaum PS, et al. False Hopes and Best Data: Consent toResearch and the Therapeutic Misconception. Hastings Center Report 1987;17(2):20-24.

[6] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2748479

[7] http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374%3Byear%3D2019%3Bvolume%3D14%3Bissue%3D2%3Bspage%3D313%3Bepage%3D318%3Baulast%3DBarczewska%3Btype%3D0;utm_source=TrendMD;utm_medium=cpc;utm_campaign=Neural_Regeneration_Research_TrendMD_0